Le truppe Imperiali iniziarono l’assedio dopo piccole scaramucce intorno a Firenze, il 14 ottobre del 1529, l’assedio durò quasi un anno.
Durante i mesi dell’assedio Carlo V aveva perso i migliori comandanti, molte risorse e tanti uomini.
La Repubblica Fiorentina nel frattempo, diminuendo di utilità si stava sciogliendo, a Firenze la popolazione si divise tra chi voleva mantenere la Repubblica e tra chi voleva nuovamente i Medici al potere.
Il 12 agosto del 1530 nella chiesa di Santa Margherita a Montici i rappresentanti dei due eserciti si incontrarono e firmarono un documento, una resa onorevole che poneva fine ad ogni conflitto. Firenze manteneva la sua indipendenza, ma non sarebbe stata più repubblicana, si imponeva il ritorno dei Medici. La trasformazione passò da prima in Ducato di Firenze e poi in Granducato di Toscana, con al potere Cosimo I de’ Medici.
Clemente VII (Giulio de’ Medici), che aveva subito il Sacco di Roma dalle truppe di Carlo V, voleva riscattare quei giorni difficili, imponeva la sua famiglia di nuovo al potere e la restituzione alla stessa di alcuni territori. Per Carlo V il Pontefice Clemente VII era divenuto importante perché lla chiesa non aveva ancora riconosciuto l’Imperatore.
Anche Francesco I re di Francia aspirava al trono imperiale e la guerra tra i due ebbe come epilogo la famosa battaglia di Pavia del 1529, dove, sconfitto, lo stesso Francesco I cadde, in lacrime, prigioniero degli Imperiali.
L’Italia del 1500 era diventata terreno di battaglia in questo scontro europeo che evolse in quelle che sono note come guerre d’ Italia (1494/1559).
Infatti, sul suolo italico si era formata una Lega anti Imperiale appoggiata, soprattutto da Firenze, da alcune fazioni in varie parti d’Italia oltre che dai francesi e dagli spagnoli. Questo era lo scenario che portò al sacco di Roma nel 1527 e fu durante il sacco che i fiorentini approfittando della confusione in Italia per cacciare i Medici dalla città. Il papa visto ciò che accadeva nella sua città, fu obbligato a trovare un accordo con Carlo V.
Nel giugno del 1529 a Barcellona Clemente VII arrivò ad un accordo con Carlo V il quale si impegnava a restituire alla chiesa Cervia e Ravenna, che era in mano ai veneziani, oltre a Modena e Reggio che erano in mano al Duca di Ferrara. Grazie a queste concessioni, oltre Firenze, Carlo V ottenne la consacrazione ufficiale ad imperatore il 24 febbraio del 1530 nella cattedrale di Bologna.
